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浅谈NTRK fusion

原载自:[技术资料频道]  2019-05-20  浏览次数:409

2018年肿瘤治疗的伟大突破必然有一篇是关于NTRK Fusion的,随着LOXO-101LOXO-292的数据披露,优异的临床数据让科学家、投资者都非常看好,201811FDA加速批准larotrectinib上市,仅有30多人的Loxo Oncology被礼来lilly80亿美元收购,同时NCCN指南更新,NTRK写入2019非小细胞肺癌指南,NTRK的巨大成功也带来了Basket TrialUmbrella Trial的重新思考,NTRK fusion的人群占比不是很高(Figure 1),但是选择合适的病人入组,带来了优异的缓释率,Basket Trial方案被越来越多的临床实验考虑,选择病人入组显得尤为重要,那我们如何选择病人?

首先介绍下NTRK的致病机理:

1. 三个NTRK基因(NTRK1NTRK2NTRK3)分别编码TRK蛋白,依次为TRKATRKBTRKC

2. 作为跨膜蛋白,这些激酶通过配体依赖性起作用,将细胞外信号传递到细胞核,刺激细胞生长,增殖和存活,如MAPK / ERKPI3K / AKT途径(Figure 2)

3. NTRK基因融合导致嵌合体蛋白表达,他保留TRK激酶结构域,但不保留配体结合域。NTRK基因倾向于与管家基因融合,一旦融合,具有组成型活性。因此导致各种组织类型的实体瘤发生(Figure 3)

如何检测NTRK translocation or Fusion(Figure 4)

Immunohistochemistry(IHC)PDA批准了abcamAnti-Pan TRK antibody,能同时测NTRK1NTRK2NTRK3,不能区分是wide-type还是Fusion,同时不是所有的基因融合都导致蛋白高表达。

DNA fluorescence in situ hybridization(FISH)FISH是根据融合设计探针,每个融合类型都需要单独设计,未知融合信息的就没法设计和检测。

相比较而言NGS是合适的选择,其中RNA-Seq最为适合,因为DNA层面的断点一般在内含子,内含子较大,且往往GC比例高,扩增检测和生信分析,都会遇到问题,而且不能确定是否转录,而RNA-seq,断点明确,容易检测到,灵敏度高,可以检测到所有融合信息,也明确发生了转录。

因此RNA-seq是临床选择病人合适的方法,市场急需对应的检测试剂盒上市,国外已经有一些试剂盒被批上市,国内暂时还没有NTRK的检测试剂盒被批。

好的试剂盒离不开好的标准品,科佰生物推出NTRK RNA标准品,助力临检试剂盒的开发。

现在已经开发的位点如下,全部经过QC验证

 

 

 

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